故事內容相當的無哩頭,一開始某個吊車尾的初中班級,忽然被國家委派要去刺殺某個圓臉的觸手生物。原因是因為這個怪物將月亮70%體積都炸掉了,並且威脅說要在一年後炸毀地球,而這一年間他將在這個班級中擔任老師,而這個怪物被班上取名為「殺老師」,其意為殺せんせ(殺不了)的意思。
殺老師本身似乎是個人工合成出來的怪物,移動速度和反應能力都可以達到20馬赫的速度,同時具有高速再生能力,一般的子彈打到他體內會被直接熔解,要傷害他只能用某種特殊子彈命中他。全班同學為了殺掉他以防止世界末日,只好一邊上課,一邊學習暗殺技巧。
不過殺老師本人實際上是個非常認真和愛護學生的老師,不僅立誓絕不傷害學生們(甚至數次因此被脅迫),還針對這群被學校放棄的學生們,用各種不同的方式教導和鼓舞。 令班上的同學們各個開始認真學習和重新開始積極的面對人生。
這本漫畫是用非常誇張的手法來敘述整個故事,故事中所在的學校是一所私立的升學學校,學校理事長的教育方針是將好學生和壞學生分開,並將其差別對待以令其他學生感到警惕,從而達到認真向上的目標。因此被放到故事主講的班級(E班)的學生們都被排擠到整個學校的最下層,不僅遭到白眼、嘲笑,連所在的校舍都是被半廢棄的,位在遠離校區的山上的舊校舍。整篇漫畫中影射了很多日本的教育問題,像是過於注重學歷之類的,因此很多無法文武雙全的偏才和行為偏差生都被分到了E班。面對嚴酷的現實,同學們都已經半放棄了未來,直到殺老師的到來。